內(nèi)毒素對(duì)蛋白質(zhì)代謝的作用

創(chuàng)傷、大手術(shù)、膿毒血癥和其他嚴(yán)重感染疾病可引起機(jī)體蛋白質(zhì)代謝的明顯變化。其最主要指征是外周肌肉蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)，出現(xiàn)尿氮排出增多，引起負(fù)氮平衡。另方面則是肝臟蛋白質(zhì)合成增加表現(xiàn)急性相反應(yīng)。結(jié)果引起多種血漿蛋白水平異常，即某些正急性相反應(yīng)蛋白增多，而某些負(fù)急性相反應(yīng)蛋白則減少。

（一）對(duì)肌肉蛋白分解的影響

膿毒血癥或注射內(nèi)毒素，出現(xiàn)體重減輕，骨骼肌蛋白質(zhì)消耗加速。肌肉蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)主要是由于肌原纖維蛋白大量降解，大量3-甲基組-氨-酸﹑脯-氨-酸和谷-氨-酰-胺的釋放。由外周肌肉組織釋放的氨基酸大部分向中央器官（或組織），如肝臟與小腸轉(zhuǎn)移和（或）再分配，用于提供葡萄糖再生成的碳源和急性相反應(yīng)蛋白合成的氮源。骨骼肌蛋白分解是尿素氮的主要來源。另外從肌肉蛋白分解釋放的谷-氨-酰-胺可由免疫細(xì)胞和小腸黏膜細(xì)胞攝取，提供重要的能源和保護(hù)腸黏膜上皮細(xì)胞完整性及免疫細(xì)胞功能。因此谷-氨-酰-胺有“病理性必需氨基酸"之稱。

創(chuàng)傷，膿毒血癥骨骼肌蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)同樣是宿主對(duì)感染、細(xì)菌毒素反應(yīng)的一種防御機(jī)制。至少在早期對(duì)中央組織提供足夠量氨基酸有積極意義。當(dāng)然，此時(shí)肌肉蛋白質(zhì)分解如果繼續(xù)失控，大量肌肉蛋白質(zhì)耗損最終可轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨硐g（autocannibalism）而將加重和延誤膿毒血癥過程。由于肌肉蛋白占全身蛋白質(zhì)的大部分，持續(xù)的肌肉蛋白質(zhì)耗損將引起全身蛋白質(zhì)丟失和能量消耗。尤其是呼吸系統(tǒng)相關(guān)肌肉蛋白質(zhì)的分解，導(dǎo)致呼吸功能障礙可進(jìn)一步增加肺部感染和血凝失控等一系列并發(fā)癥的危險(xiǎn)。

內(nèi)毒素促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)，是由多種介質(zhì)相互作用的結(jié)果。其中有兩方面重要介質(zhì)參與膿毒血癥肌肉蛋白質(zhì)降解的調(diào)節(jié)。它們是糖皮質(zhì)激素和致炎細(xì)胞因子。

膿毒血癥與創(chuàng)傷患者血中皮-質(zhì)-醇及皮質(zhì)酮水平迅速升高。肌原纖維蛋白對(duì)糖皮質(zhì)激素極為敏感。用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU38486處理膿毒血癥大鼠，可以明顯抑制外周肌肉總蛋白質(zhì)分解，酪-氨-酸和3-甲基組-氨-酸釋放排出明顯減少。糖皮質(zhì)激素通過特異性受體介導(dǎo)，活化的糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物作為配基應(yīng)答轉(zhuǎn)錄因子刺激泛素基因的轉(zhuǎn)錄活性，增加肌肉細(xì)胞的泛素連接蛋白表達(dá)，活化ATP-泛素依賴的26s蛋白酶輝解系統(tǒng)，節(jié)膿毒血癥肌肉蛋白質(zhì)分解。

致炎細(xì)胞因子TNF、IL-1和 IL-6以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式參加膿毒血癥肌肉蛋白質(zhì)降解的調(diào)節(jié)。給人注射重組TNF（hrTNF），出現(xiàn)全身外周組織蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)，同時(shí)血中皮-質(zhì)-醇濃度顯著增高。前臂氨基酸流量增加，以丙-氨-酸和谷-氨-酰-胺為主。表明TNF促進(jìn)外周肌肉蛋白質(zhì)分解以便為時(shí)相蛋白質(zhì)合成。

內(nèi)毒素和細(xì)胞因子促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解，同時(shí)還抑制蛋白質(zhì)合成，抑制肌肉細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取。注射內(nèi)毒素或TNF可抑制肌原纖維的肌凝蛋白和肌動(dòng)蛋白的mRNA表達(dá)，降低核糖體蛋白13S和20S亞基蛋白含量。慢性注射重組IL-1α，亦可引起肌原蛋白含量和mRNA水平降低。

（二）對(duì)肝臟蛋白質(zhì)合成的影響

嚴(yán)重創(chuàng)傷和感染以及內(nèi)毒素血癥﹐除了引起肝組織細(xì)胞氨基酸攝取障礙和氨基酸代謝紊亂外，肝臟蛋白質(zhì)合成代謝表現(xiàn)為明顯的急性相反應(yīng)（acute phase responses，AP-RS），包括血漿多種急性相反應(yīng)蛋白濃度改變和許多行為、生理、生化和營養(yǎng)的變化。引起急性相蛋白升高（稱正急性相蛋白>和降低（稱負(fù)急性相蛋白）。其中C-反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣蛋白A水平可升高上千倍。

下表列出炎癥反應(yīng)時(shí)人血清急性相蛋白質(zhì)變化情況（表5-1）。

此外，內(nèi)毒素血癥時(shí)由肝臟合成的一系列代謝相關(guān)酶蛋白，如金屬疏基三甲組-氨-酸酶（metallothionein），誘生型一氧化氨合酶（iNOS），Mn-超氧物歧化酶（Mn-SOD）和組織金屬蛋白酶抑制物明顯增多，而PEPCK蛋白（活性）則明顯降低。同時(shí)還出現(xiàn)低鋅血癥，低轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥和銅藍(lán)蛋白血癥以及血漿視-黃-醇及谷-胱-甘-肽濃度升高。

內(nèi)毒素同樣通過活化單核/巨噬（枯否）細(xì)胞，激活NF-κB和JAK-STAT兩條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)偶聯(lián)通路，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子，主要是IL-6、IL-β、TNFα、IFNγ和 TGFβ作為肝細(xì)胞最主要的天然或炎癥依賴刺激的細(xì)胞因子在誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性相蛋白起關(guān)鍵作用。

LPS誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子通過它們彼此之間的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，相互聯(lián)系、相互協(xié)同及相互抑制，從轉(zhuǎn)錄和翻譯水平以及翻譯后修飾的不同階段調(diào)節(jié)各種急性相蛋白的合成與分泌。另外某些激素（如皮質(zhì)激素，生長激素和胰島素及胰島素樣生長因子-1）亦參與細(xì)胞因子對(duì)肝臟急性相蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)。其中糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)細(xì)胞因子促進(jìn)急性相蛋白合成；胰島素則減少某些急性相蛋白的合成。

由于各種細(xì)胞因子有不同來源，不同靶細(xì)胞和不同功能，從而起著不同的細(xì)胞間信號(hào)通訊（cellular communication），因此急性相反應(yīng)可依據(jù)不同個(gè)體或不同病理狀況而有不同的表現(xiàn)。在肝細(xì)胞急性相蛋白質(zhì)合成中，枯否/巨噬細(xì)胞是肝細(xì)胞功能主要調(diào)節(jié)物。當(dāng)無炎癥刺激時(shí)，枯否細(xì)胞可刺激肝細(xì)胞普遍的蛋白質(zhì)合成。

在用LPS（10μg/ml）或重組IL-6（300μg/ml）刺激枯否細(xì)胞時(shí)，則抑制枯否-肝共培養(yǎng)的肝細(xì)胞白蛋白合成，另外分子量2.3萬，3.8萬和6萬蛋白質(zhì)合成不變。LPS對(duì)單純培養(yǎng)的肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成不影響。認(rèn)為在內(nèi)毒素攻擊（insult）下產(chǎn)生LI-6特異性增強(qiáng)肝巨噬細(xì)胞-肝細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，由肝巨噬細(xì)胞提供信號(hào)引起肝細(xì)胞某些分泌型蛋自質(zhì)合成受抑制和線粒體呼吸功能紊亂，而某些急性相蛋白質(zhì)生成被激活。有人認(rèn)為這些分泌型蛋白質(zhì)合成減少，其意義可能是為急性相蛋白合成提供原料。

肝臟蛋白質(zhì)合成變化也是急性相反應(yīng)的防御措施之一，具有重要的生物學(xué)意義。例如C-反應(yīng)蛋白作為固有（innate）免疫系統(tǒng)成分，可識(shí)別某些外來病原，促進(jìn)靶物質(zhì)排出；還可活化補(bǔ)體系統(tǒng)和吞噬細(xì)胞，引起炎癥灶的趨化性，血漿蛋白滲出和細(xì)胞損傷，表現(xiàn)致炎作用。但C-反應(yīng)蛋白更主要作用是阻止中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減少L-選擇素表達(dá)和抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生過氧化物，刺激IL-1受體拮抗物（IL-1Ra）表達(dá)而發(fā)揮抗炎癥作用。而淀粉樣蛋白A作為載脂蛋白家族成員，其合成后迅.速結(jié)合HDL，影響膽-固-醇代謝外，還可引起吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附和趨化作用，增強(qiáng)ox-LDL生成，在急性和慢性炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化過程起重要作用。

其他一些急性相蛋白，如觸珠蛋白可對(duì)抗自由基生成，刺激血管新生，對(duì)創(chuàng)傷組織修復(fù)有利。α1-蛋白酶抑制劑（包括α1-抗-糜-蛋-白-酶，α1-抗胰-蛋-白-酶，α2-巨球蛋白和α1-酸性糖蛋白），除拮抗蛋白水解酶活性外，亦能抑制超氧陰離子產(chǎn)生，拮抗TNFα誘導(dǎo)的致死作用。纖維連接蛋白可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附、播散和增生，促進(jìn)損傷組織的修復(fù)。