TLR4對LPS反應(yīng)的控制原理

在小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)，TLR4的數(shù)量與LPS引起的反應(yīng)強(qiáng)度有關(guān)，TLR4的拷貝數(shù)或者翻譯后的調(diào)節(jié)很可能控制著機(jī)體對LPS的反應(yīng)；過去發(fā)現(xiàn)的干擾素的免疫增強(qiáng)作用、糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用以及LPS耐受現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)都有可能與TLR4有關(guān)。

以往的研究表明：LBP和CD14是將LPS轉(zhuǎn)入細(xì)胞膜的主要載體，血漿中的LBP能與LPS結(jié)合，通過細(xì)胞膜上的mCD14、LPS得以進(jìn)入細(xì)胞膜中。這很容易讓人設(shè)想LPS-CD14 復(fù)合物直接與細(xì)胞表面的TLR4結(jié)合，繼而將LPS信號傳入胞內(nèi)。

但是目前尚無直接證據(jù)能夠證實(shí)這一設(shè)想。原因可能在于TLR4的拷貝數(shù)太低，或者是LPS和TLR4的親和力太低；相比之下，CD14 的數(shù)量以及同LPS的親和力均高出許多。另一個(gè)設(shè)想是在CD14與TLR4之間存在一個(gè)蛋白水解系統(tǒng)將雙方聯(lián)系起來。在這個(gè)系統(tǒng)中LPS經(jīng)由CD14被吞噬后，產(chǎn)生一個(gè)信號多肽，該多肽能引起一系列相應(yīng)的反應(yīng)。這種方式在果蠅的Toll傳導(dǎo)途徑中確實(shí)存在。在果蠅中有一個(gè)類似于清道夫受體的模式識別蛋白，其蛋白水解域在吞噬病原體時(shí)，能被激活，通過一個(gè)蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生Toll的多肽配體Spitzle并與之結(jié)合。但在TLR4這一設(shè)想還沒有得到證實(shí)。

CD14作為一個(gè)LPS相關(guān)的模式識別分子，沒有胞內(nèi)域，也沒有蛋白水解酶活性，而且到目前為止，EST數(shù)據(jù)庫中還未發(fā)現(xiàn)與Spatzle同源的序列。

另一方面，小鼠巨噬細(xì)胞對類脂A（LPS的主要毒性單位）和四酰基類脂A的反應(yīng)基本相同。而人單核細(xì)胞只對完整的類脂A起反應(yīng)。說明人和小鼠的TLR4對四?；愔珹的識別能力不同。hTLR4能區(qū)分類脂A和四?；愔珹，說明hTLR4 與類脂A或類脂A復(fù)合物的結(jié)合相互吻合程度更高。

TLR4結(jié)構(gòu)上的差異主要反映在其胞外區(qū)的不同，進(jìn)而引起對不同LPS分子的不同反應(yīng)能力，因而對不同的革蘭陰性菌感染存在一定程度的差異。TLR4的多態(tài)性主要在于胞外區(qū)，這也符合不同細(xì)菌與免疫系統(tǒng)之間存在相互選擇壓力的觀點(diǎn)。而胞內(nèi)區(qū)C端區(qū)域的多態(tài)性可能是不同物種或個(gè)體對LPS敏感性不同的原因之一。可以合理推測在易受革蘭陰性感染的患者中，TLR4的基因變異的頻率高于總體人群的水平。