白細(xì)胞介素-6的生物學(xué)作用

白細(xì)胞介素-6（interlenkin 6，1L-6）的生物學(xué)作用可用表10-1來(lái)表示。IL-6主要誘導(dǎo)活化后期的B細(xì)胞，使其大量合成分泌型Ig的mRNA從而增加Ig（IgM、IgG和IgA）的分泌。IL-6也能夠作用于活化的B細(xì)胞，激活I(lǐng)g重鏈（CU）啟動(dòng)子抗IL-6的抗體能夠抑制美洲商陸有絲分裂原（Pokeweed mitogen，PWM）誘導(dǎo)的Ig產(chǎn)生。

下列環(huán)節(jié)均需IL-6的參與：①在PWM誘導(dǎo)Ig產(chǎn)生的過(guò)程中。②在IL-4誘導(dǎo)的IgE產(chǎn)生的過(guò)程中。③在IL-2誘導(dǎo)的金黃色葡萄球菌活化B細(xì)胞產(chǎn)生Ig時(shí)。④在人B細(xì)胞產(chǎn)生抗多糖抗體時(shí)，以及在小鼠B細(xì)胞對(duì)流感A病毒的原發(fā)性免疫應(yīng)答時(shí)。⑤在初次和再次免疫應(yīng)答中，小鼠B細(xì)胞分化為產(chǎn)生特異性抗體形成細(xì)胞時(shí)也需要IL-6輔助。IL-6誘導(dǎo)IgA產(chǎn)生的作用不包括誘導(dǎo)抗體的類型轉(zhuǎn)換。

IL-6也與T細(xì)胞的活化、增殖和分化有關(guān)。IL-6啟動(dòng)胸腺細(xì)胞和被PHA激活T細(xì)胞的增殖和分化，且與IL-1和TNF有協(xié)同作用；還增加胸腺細(xì)胞對(duì)IL-4和PMA的增殖反應(yīng)。IL-6對(duì)T細(xì)胞的作用有一部分由內(nèi)源性IL-2介導(dǎo)，抗IL-2Ra鏈抗體能夠抑制IL-6誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖。IL-1與IL-6有協(xié)同促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和IL-2R的作用，這可能是IL-6增強(qiáng)CTL功能的原因之一。

IL-6還能夠促進(jìn)更多的絲氨酸酯酶（serine esterases）和穿孔素（perforin）的表達(dá)，后兩者是CTL發(fā)揮毒性效應(yīng)所必需的。雖然正常淋巴細(xì)胞的發(fā)育并不一定需要IL-6，但在IL-6缺陷的小鼠中，T細(xì)胞依賴性的抗體反應(yīng)。CTL產(chǎn)生、巨噬細(xì)胞功能和急性期反應(yīng)均明顯降低。

IL-6和IL-3在誘導(dǎo)小鼠多種造血前體細(xì)胞增殖方面有協(xié)同作用，其中IL-6誘導(dǎo)這些細(xì)胞從休眠期進(jìn)入細(xì)胞周期，而IL-3促使離開(kāi)G₀期的造血前體細(xì)胞繼續(xù)增殖。IL-6和IL-3共同刺激產(chǎn)生的骨髓細(xì)胞集落比單獨(dú)由IL-3誘導(dǎo)的集落更容易在致死性放射線照射小鼠中進(jìn)行骨髓重建。

同樣，IL-6也能夠協(xié)同M-CSF和GM-CSF的作用。Fanconi貧血中出現(xiàn)的造血細(xì)胞分化缺陷與機(jī)體不能產(chǎn)生IL-6有關(guān)。IL-6也可協(xié)同IL-3誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，并能顯著增加巨核細(xì)胞的體積和細(xì)胞內(nèi)乙酰膽堿酯酶的活性?？笽L-6抗體可抑制體外培養(yǎng)的小鼠骨髓細(xì)胞發(fā)育成巨核細(xì)胞。人巨核細(xì)胞表達(dá)IL-6R并產(chǎn)生IL-6，可能通過(guò)自分泌作用調(diào)節(jié)其終末期成熟。小鼠或猴接受IL-6以后，體內(nèi)血小板數(shù)量顯著升高，合用IL-3則有協(xié)同效應(yīng)。

白細(xì)胞介素-6（interlenkin 6，1L-6）和病毒能夠誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。腺垂體細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞能夠自發(fā)產(chǎn)生IL-6。IL-6誘導(dǎo)PC12細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞，支持體外培養(yǎng)的膽堿能神經(jīng)元存活，并直接刺激或通過(guò)增加促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素刺激腎上腺皮質(zhì)激素分泌，刺激腺垂體釋放諸多激素（催乳素、生長(zhǎng)激素和黃體生成素等）。

IL-6能影響與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的酶表達(dá)。IL-6能保護(hù)紋狀體神經(jīng)元抵抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）的毒性，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元抵抗1-甲基-4-苯吡啶（1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP）的毒性。在神經(jīng)損傷時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)IL-6和IL-6R，且Schwann細(xì)胞表達(dá)IL-6增加，但抗IL-6抗體能抑制神經(jīng)重建。在轉(zhuǎn)基因小鼠，IL-6和IL-6R能夠促進(jìn)切斷的末梢神經(jīng)細(xì)胞再生。

白細(xì)胞介素- 6（interlenkin 6，1L-6）可促進(jìn)雜交瘤、漿細(xì)胞瘤、骨髓瘤、LennertT細(xì)胞淋巴瘤、EB病毒轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞、腎癌細(xì)胞瘤和Kaposi肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；抑制乳腺癌、卵巢癌的細(xì)胞株生長(zhǎng)。IL-6對(duì)人和小鼠的某些髓性白血病細(xì)胞株有促進(jìn)生長(zhǎng)作用，對(duì)另外一些則具有抑制生長(zhǎng)作用。

IL-1、TNF和IL-6都能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞分泌急性期蛋白。IL-6誘導(dǎo)HepG₂細(xì)胞產(chǎn)生的急性期蛋白包括：纖維蛋白原，α₁抗胰凝乳蛋白酶、α₁酸性糖蛋白和觸珠蛋白。IL-6誘導(dǎo)人原代肝細(xì)胞分泌血清淀粉樣蛋白A（amyloid A），C反應(yīng)蛋白和α₁抗胰蛋白酶等。IL-6可誘導(dǎo)大鼠原代肝細(xì)胞產(chǎn)生纖維蛋白原、半胱氨酸蛋白酶抑制劑，α₂巨球蛋白和α₁酸性糖蛋白。在體內(nèi)，IL-6可誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生典型的類似松節(jié)油誘導(dǎo)的急性期蛋白反應(yīng)，且比松節(jié)油反應(yīng)更快發(fā)生。嚴(yán)重?zé)齻颊哐逯蠭L-6的水平與C反應(yīng)蛋白（CRP）和發(fā)熱顯著相關(guān)。外科手術(shù)后，血清IL-6的增加先于CRP增加，這也支持IL-6誘導(dǎo)的急性期蛋白產(chǎn)生的結(jié)果。IL-6還能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞再生。

IL-6能夠誘導(dǎo)肝臟中脂肪生成。血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生IL-6并對(duì)IL-6發(fā)揮上增殖反應(yīng)，提示IL-6在動(dòng)脈硬化形成中起作用。IL-6直接或間接抑制破骨細(xì)胞，使絕經(jīng)期后雌激素抑制IL-6基因表達(dá)的作用消失，于是破骨細(xì)胞發(fā)育，并易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。切除卵巢的小鼠接受抗IL-6抗體后﹐能夠防止破骨細(xì)胞發(fā)育；IL-6缺陷的小鼠在進(jìn)行卵巢切除后沒(méi)有破骨細(xì)胞發(fā)育和骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

細(xì)胞表面的IL-6可能是乙型肝炎病毒（HBV）的受體，能介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞。

多種疾病都可能與IL-6基因調(diào)節(jié)異常有關(guān)，包括炎癥、自身免疫性疾病和惡性腫瘤。已知的有IL-6表達(dá)異常的疾病狀態(tài)包括；多克隆B細(xì)胞異常、自身免疫性疾病（心臟黏液瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、酒精性肝硬化、Castleman病、1型糖尿病、甲狀腺炎等）慢性增殖性疾病（膜增殖性腎小球腎炎、銀屑病、Kaposi肉瘤）、惡性疾病（漿細(xì)胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、腎細(xì)胞癌）、AIDS、膿毒血癥、骨質(zhì)疏松、Fanconni貧血和 HBV感染。

在許多自身免疫性疾病中出現(xiàn)的自身抗體可能與IL-6的高表達(dá)有關(guān)。在肺結(jié)核、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、類肉瘤病、麻風(fēng)病、Castleman病、Takayasu動(dòng)脈炎、多發(fā)性骨髓瘤等都有半乳糖化的Ig出現(xiàn)，而IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠中也有半乳糖化的Ig增加。膜增殖性腎小球腎炎患者的腎小球膜細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-6，患者尿液中也能夠檢測(cè)出IL-6，而且尿液中IL-6的水平與該病的進(jìn)程有關(guān)，而在其他類型的腎小球腎炎中則無(wú)此現(xiàn)象。IL-6能促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞增生，可能參與銀屑病的發(fā)病機(jī)制。IL-6還可能與B細(xì)胞增生性白血病有關(guān)，用抗IL-6抗體能抑制患者體內(nèi)骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但單獨(dú)的IL-6并不足以引起漿細(xì)胞瘤。無(wú)論如何，IL-6拮抗劑在臨床的運(yùn)用有很大的潛在價(jià)值。